下一代重磅肥胖药物並非要取代 GLP-1 药物。
相反，製藥公司正在開發可以與現有藥物相補的療法，以進一步推動減重，或為可能從 GLP-1 藥物中獲益不足的數百萬人提供新的選擇。
這是一批針對 amylin 通路的新型注射劑、口服藥和聯合方案的早期潛力。Amylin 是一種與胰島素一同由胰腺釋放的激素，有助於調節飢餓感和滿腹感。對於禮來（Lilly）和諾和諾德（Novo Nordisk）來說，amylin 提供了另一種可用於治療肥胖和2型糖尿病的生物學手段，既可以作為獨立療法，也可以與現有藥物聯合使用。
禮來本周給出了這一策略的一個有希望的初步信號。
該公司的實驗性 amylin 靶向藥物 eloralintide，在一項針對肥胖和 2 型糖尿病患者的 2 期試驗中，與其重磅藥物 Zepbound 和 Mounjaro 注射劑的活性成分 tirzepatide 聯用後，帶來了明顯更多的減重效果。
在48周時，接受最高劑量聯合治療的群體平均體重下降了23.3%，而僅使用高劑量tirzepatide的群體平均體重下降了14.8%。這些數據基於療效分析，假設試驗參與者始終堅持用药。
「這些結果令人鼓舞，」Brigham Young University教授、代謝健康和胰島素抵抗領域的專家Benjamin Bikman說。「患有2型糖尿病的成年人在這些療法上的減重幅度通常低於沒有糖尿病的人。」
禮來正在將 eloralintide 作為單藥治療以及聯合療法的一部分進行開發。分析師認為，這兩部分可能構成該公司未來的重要產品線。
Leerink Partners 分析師 David Risinger 預計，到 2035 年底，禮來 eloralintide 相關產品的年銷售額將達到 232 億美元。他表示，預計單藥版本將於 2029 年率先上市，隨後聯合療法將在 2030 年推出。
「有數百萬人，潛在地可能超過1000萬人，已經試過GLP-1這種藥物，但因為療效、耐受性問題，或是基因因素而未能從中受益，」Risinger告訴CNBC。「我們認為，這種新機制，這種amylin類似物……將為患者提供一種重要的新治療選擇，無論是單藥還是聯合治療。」
Risinger 表示，他更看好 eloralintide 的潛力，因為仍有「庞大的獨立患者群體」對於現有的 GLP-1 藥物沒有產生效果。而禮來則仍然認為聯合治療方案有明確的機會。
「患者可能無法從 tirzepatide 這類藥物中獲得他們所需的療效，」禮來心臟代謝健康部門總裁 Ken Custer 在採訪中表示。「他們也可能無法僅從 eloralintide 這類藥物中獲得所需的療效。」
Bikman 也表示，他認為聯合療法適合那些先使用 tirzepatide、但減重之後進入平臺期的患者。
不過，禮來仍有許多需要證明的地方。現有數據來自一項相對較小的第2期研究，該公司還需要在今年晚些時候啟動的第3期試驗中進一步驗證。
禮來還希望在後續研究中改善患者對聯合方案的耐受性。試驗中，同時使用兩種藥物的患者因副作用停藥的比例為10.8%至27%，具體取決於劑量；而tirzepatide單藥組的停藥比例為2.9%。
「一種療法只有患者在能夠持續使用時才能算作有效，因此第三階段試驗中的耐受性將與療效同等重要，」Bikman說。
Brigham and Women 's Hospital 体重管理與健康中心聯合主任 Caroline Apovian 博士補充說：“27% 不是一個好的數字。”
儘管如此，這些結果仍進一步增加了支持 amylin 可能成為對抗肥胖和糖尿病的重要工具的證據。
押注 amylin 能成為下一代肥胖药物的基石的並不只是禮來。諾和諾德多年來一直都在推進類似策略。
諾和諾德的實驗性 amylin 类藥物 cagrilintide 在一項後期試驗中作為單藥治療顯示出有意的減重效果。將其與 semaglutide 聯用後，合併方案 CagriSema 在臨床研究中帶來了更大的減重幅度。 CagriSema 預計將於明年初上市，隨後單藥 cagrilintide 以及更高劑量版本的 CagriSema 將於 2028 年推出。
諾和諾德還在開發另一種稱為 amycretin、也稱爲 zenagamtide 的療法。這是一種單分子藥物，將同時針對 GLP-1 和 amylin，用於治療肥胖和2型糖尿病。這家丹麥製藥商正在測試其每週一次的注射劑和每日口服片劑版本，這種藥物在今年早些時候公佈了有前景的2期試驗結果。
Amylin 與 GLP-1
首個，也是迄今為止唯一獲批的 amylin 疗法，是 20 多年前在美國獲批的一種餐時輔助注射劑，供使用胰島素的糖尿病患者使用。不過，由於需要每天多次注射，其使用範圍有限。
Bikman 表示，正在開發的新療法是長效製劑，這意味著它們旨在以持續的方式模擬這種激素，並且可以每週給藥一次。
Amylin 有助於傳達飽腹信號、抑制食慾並減慢食物在胃中的移動，這與 GLP-1 的作用類似。但 amylin 是通過完全不同的生物途徑發揮作用的。
「結果相同，但方法不同，」Bikman 告訴 CNBC。
其思路是，靶向多條通路可能比單一途徑單獨作用帶來更多減重或其他代謝獲益，而且不必完全依賴單一藥物更高劑量。
諾和諾德本周發布的新數據表明，這些益處可能不僅限於身體變化。
在一項為期一年的功能性磁振造影研究中，CagriSema降低了“食物噪音”——即對食物的持續想法——並在器官和骨骼健康方面顯示出改善。功能性磁振造影是一種在特定任務期間測量大腦活動的非侵入性方法。諾和諾德表示，CagriSema改變了肥胖或超重人群的大腦對誘人高熱量食物的反應，涉及與渴望、愉悦和自控相關的區域。
「大腦中的信號會發生變化，而這種變化實際上與生活品質的改善有關，」諾和諾德首席科學官 Martin Holst Lange 在採訪中表示。
開發針對多條激素通路而非單一途徑的療法，是肥胖藥物競爭中更廣泛轉變的一部分，甚至不僅限於 amylin。
tirzepatide 已經將 GLP-1 與 GIP 结合起來，而禮來的實驗性藥物 retatrutide 還加入了胰高血糖素。Retatrutide 至今在肥胖藥物試驗中给出了已公布的最大減重結果之一，Bikman 表示，已發表數據表明該藥可顯著降低肝脂肪、甘油三酯和空腹胰岛素。
現在為時尚早，無法明確斷言聯合 amylin 藥物是否會優於 tirzepatide 或其他下一代療法。它們首先還必須通過更多的臨床試驗和監管審查。
但所有在研药物都朝着製藥公司共同追求的更廣泛目標前進：為患者提供多種肥胖和糖尿病治療選擇，以滿足個性化需求。
